Aducanumab：阿尔茨海默症患者的希望？

（德国之声中文网）阿尔茨海默症（Alzheimer's disease）的研究目前寄希望于新药阿杜卡努单抗（aducanumab）。美国食品药品管理局(FDA)已于6月7日批准了这款药物，欧洲药品管理局（EMA）可能会在今年年底前跟进。 

该药物已被证明能够有效地清除大脑中有害的β淀粉样蛋白沉积。但科学界仍在争论：这是否足以阻止记忆力下降？

这是一个两难的问题：实际上，患者必须在出现痴呆症的最初症状之前的很长时间就已服用这种药物。  

研究对象是健康人群

这款药物的发明者来自苏黎世大学。尼奇（Roger Nitsch）和霍克（Christoph Hock）的主要研究对象不是阿尔茨海默症患者，而是健康的老年人。他们找到了能够形成靶向β淀粉样蛋白抗体的免疫细胞。

他们不辞幸苦地解码抗体并在实验室中重建它们，然后与美国公司渤健（Biogen）一起展开相关临床试验。

宛如瀑布

阿尔茨海默症的研究人员现在基本上同意，阿尔茨海默症与β淀粉样蛋白沉积产生的持久级联反应有关，在这一过程中，脑细胞相继损伤。 这种蛋白以单体（简单分子）形式存在于人体内。然而，当它结合形成寡聚体（斑块的前体）时，就会变得有害。之后，细胞免疫系统将被激活，从而形成更多的沉积物，即Tau沉积。Tau是一种与微管相关的蛋白。 Tau在包括阿尔茨海默症在内的神经退行性疾病中被过度磷酸化。

研究人员在这种级联反应中发现了一个最大的问题：只有在早期阶段中断它，才有可能长期阻止记忆丧失。

位于慕尼黑的德国神经退行性疾病中心（DZNE）的分子神经退行性疾病教授哈斯（Christian Haas）在接受德国之声采访时将该疾病的病程比作瀑布：“如果我们想截断上游的水，就必须直接针对淀粉样蛋白。如果我们介入得太晚，淀粉样蛋白就会积累得过多，光靠tau蛋白就能让瀑布继续流下去。” 

因此，治疗的成功取决于医生的确诊时间，以及他们是否及时使用正确的药物进行干预。而问题是，阿尔茨海默症最初会有很长一段时间是难以被发现的，而当记忆丧失变得明显时，已经为时已晚。这个问题也反映在阿杜卡努单抗的临床试验中。

临床试验中的大起大落

渤健公司分别于2019年和2020年将该药物提交给美国食品药品管理局和欧洲药品管理局审批。此前，该公司进行了三项临床试验，分别名为Prime、Emerge和Engange。研究人员对试验结果的评估不断变化，就像坐过山车一样。 

在Prime试验中，阿杜卡努单抗于2016年成功减少了166名阿尔茨海默症患者的β淀粉样蛋白沉积。然而，在随后共有3200名受试者参加的Emerge和Engage研究中，出现了相互矛盾的结果评估。2019年3月，这两项研究都被叫停了，因为中期结果显示，受试者的认知能力没有改善。哈斯强调：“毕竟，这是唯一算数的东西。”

但是2019年10月，研究人员改变了他们的评估：在Emerge研究中，患者的记忆被证明有明显的改善。随后，渤健公司向美国食品药品管理局申请了批准。然而，此后不久，美国食品药品管理局委托的一个独立专家小组证实，这种药物的益处有限。这与该管理局的初步评估相矛盾。随后，美国食品药品管理局又将该药物的审查过程延长至2021年6月。

益处多多 也有伤害？

对阿杜卡努单抗疗效的不同评估显然也与不同研究中试验对象接受的药物剂量有关。医生们发现，在接受过特别高剂量的测试者身上，药物的效果最强。测试者的认知能力下降速度似乎放缓了。

然而，高剂量不无问题：特别是在携带APOE4基因的人身上，阿杜卡努单抗会增加脑肿胀风险。当然，出现这种变化的患者会被立即从研究中移除。“相应的变化似乎也会消退”，哈斯补充道。前提是：这一变化被及时发现。 

有趣的是，阿杜卡努单抗偏偏在携带APOE4基因的患者效果特别好。“这两者之间似乎有联系。但其中的原因目前尚不清楚”，哈斯如是说。

这位来自慕尼黑的阿尔茨海默症研究人员说，副作用绝不是抛弃这种药物的理由：“阿杜卡努单抗毕竟是能够几乎完全清除患者大脑中潜在病理的药物之一。” 他说，这一点可以通过成像技术得到很好地证明。“这是一个相当奇妙的事情：抗体越多，这种病理就越能更好地被清除。” 哈斯认为，现在要做的是继续研究其中的关联。

越早越好

治疗阿尔茨海默症，关键是要在早期中断神经退行性的级联反应。哈斯接着指出：“在所有的临床试验中，我们干预的时间都太晚了。阿尔茨海默症的病理变化往往在医生发现之前的10到20年就开始了。而如果tau蛋白已经存在，针对淀粉样蛋白的治疗就无法再起作用了。”

但即使是小的进展也是阿尔茨海默症治疗的巨大成功，哈斯坦言：“毕竟，如果我们能将患者稳定在他们走进我们医院时的精神状态，那就太好了。”他继续介绍，在治疗初期，许多患者仍可以独自出行，“他们经常是自己开车或乘坐公共交通工具来的，依旧完全有能力过上正常的生活。”

未来，当患者的记忆力还完全正常时，开始药物治疗将是很重要的。因此，医生们正在为实现早期诊断而寻找生物标志物。然而，目前还不清楚这是否足以使阿杜卡单抗等β淀粉样蛋白抗体进行及时的干预。

小胶质细胞 ——激活大脑的垃圾处理系统

当涉及到对抗和消除大脑中的斑块时，细胞垃圾的清除也发挥着重要作用。这在阿尔茨海默症患者中很早就开始了——可能是对第一个β淀粉样蛋白斑块形成的反应。一方面，这种免疫防御被认为是问题的一部分，但研究人员也想利用它来治疗阿尔茨海默症。 

相关的小胶质细胞非常独特：这些免疫细胞既是吞噬细胞，同时也是神经前体细胞。 如果它们被过度激活，就会引发危险的炎症反应——自身免疫反应，这在晚期阿尔茨海默症患者中可以检测到。 但是如果它们不够活跃的话，就无法阻止斑块的形成。

哈斯公司目前正与美国生物科技公司Denali合作开发相应的抗体，计划将在人类身上进行初步临床试验。该抗体的作用是让小胶质细胞尽早准备好识别和对抗斑块。 

这些抗体也可以与阿杜卡努单抗一起投入使用。哈斯介绍：“阿杜卡努单抗用于消除斑块。被注入抗体的小胶质细胞以更好地识别这些斑块，并且可以在斑块形成初期将其吞噬。但我们现在必须还处在试验阶段。”

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