Онкологический конгресс

В последних числах февраля в Берлине прошёл 26-й немецкий онкологический конгресс, в работе которого приняли участие свыше 7-ми тысяч специалистов. Большой интерес к этому направлению медицинских исследований проявляют не только учёные и врачи, но и рядовые граждане, что вполне объяснимо: в одной только Германии каждый год раком заболевают примерно 350 тысяч человек – весьма внушительная цифра, пусть и ничем не примечательная в европейском сравнении. За четыре дня работы конгресса там было сделано несколько сотен докладов и сообщений, затрагивающих самые разные аспекты этой животрепещущей темы – от профилактики и ранней диагностики раковых заболеваний до новых методов лечения и реабилитации. Понимая, что отразить всё это многообразие в одной 15-минутной передаче невозможно, я отобрал несколько разработок, представляющих, как мне кажется, значительный интерес не только в научно-исследовательском, но и – по крайней мере, отчасти, – в практическом плане.

В частности, на конгрессе в Берлине горячо обсуждались новые концепции, направленные на то, чтобы блокировать кровоснабжение опухолей. Дело в том, что опухоли для роста необходимы кислород и питательные вещества, а они доставляются кровью. Потенциал роста ракового очага, не обладающего собственным кровоснабжением, крайне ограничен: такой очаг не может достичь в диаметре более одного миллиметра. Если бы на самой ранней стадии развития опухоли её удалось лишить притока крови, это было бы равносильно излечению: ведь опухоль размером с булавочную головку не представляет опасности для здоровья, а тем более – жизни пациента. Эта заманчивая идея была популярна лет 10 назад, однако её реализация столкнулась с серьёзными трудностями. Во-первых, до сих пор не вполне ясно, как и почему кровеносные сосуды начинают прорастать внутрь опухоли. Профессор Хелльмут Аугустин (Hellmut Augustin), заведующий отделом ангиогенеза Клиники по изучению биологии опухолей при университете Фрейбурга, поясняет:

Опухоли способны синтезировать целый ряд ангиогенных факторов роста, то есть таких, которые стимулируют образование кровеносных сосудов. Наиболее известный и распространённый среди них – так называемый васкулярный эндотелиальный фактор роста (VEGF). Именно он и заставляет кровеносную систему организма закладывать новые сосуды, пронизывающие опухоль и образующие в ней разветвлённую сеть.

Как только опухоль достигает таких размеров, что ей уже не хватает кислорода и питательных веществ из окружающей среды, она начинает синтезировать тот самый васкулярный эндотелиальный фактор роста, который, в свою очередь, запускает механизм так называемого ангиогенеза, то есть образования сосудов. Ближайшие к опухоли артерии внедряются в её ткань и ветвятся там до тех пор, пока опухоль не оказывается подключена к кровеносной системе организма, что и позволяет ей беспрепятственно разрастаться. В экспериментах на животных учёным легко удаётся блокировать васкулярный эндотелиальный фактор роста с помощью специальных антител, однако клинические испытания на людях долго не давали повода для оптимизма: так, препарат «авастин», предназначенный для лечения рака молочной железы, не оправдал связанных с ним надежд. Однако в прошлом году выяснилось, что в сочетании с традиционной химиотерапией он довольно успешно может применяться на поздней стадии рака толстой кишки. Пациенты, ежедневно получавшие инъекцию «авастина», прожили в среднем на 25 процентов дольше, чем те, кого лечили лишь традиционной химиотерапией. Профессор Аугустин говорит:

В среднем это означает 5 месяцев. Однако именно в среднем – тем более что терапия оказывается эффективной лишь для 45-ти процентов пациентов. Есть ряд больных, вообще никак на такую терапию не реагирующих. А есть и такие, что уже несколько лет постоянно принимают «авастин». Продление жизни на 25 процентов – это, конечно, мощный прорыв.

Видимо, подобные аргументы убедили и экспертов Американского управления по контролю за продуктами питания и лекарствами (FDA). Во всяком случае, как раз накануне открытия берлинского конгресса пришло известие о том, что в США «авастин» допущен к клиническому применению в качестве препарата для лечения рака толстой кишки. Это не только открывает перед исследователями и разработчиками новые возможности, но и ставит новые задачи, – подчёркивает профессор Аугустин:

Раньше считалось, что блокада ангиогенеза – это панацея, этакое волшебное средство, позволяющее справиться со всеми опухолями. Теперь же выясняется, что ангиогенез ангиогенезу рознь. В частности, интенсивность ангиогенеза в разных опухолях сильно варьирует. Сегодня мы заняты тем, что пытаемся создать методику индивидуальной ангиогенной диагностики опухолей. Это позволило бы нам заранее предвидеть, для каких пациентов антиангиогенная терапия окажется наиболее эффективной.

Очевидно, что к таковым относятся лишь те больные, опухоли которых действительно стимулируют образование новых кровеносных сосудов. Над разработкой соответствующих тестов лихорадочно работают учёные многих стран. Впрочем, одного лишь отбора подходящих опухолей и подходящих пациентов будет явно недостаточно, чтобы раскрыть весь потенциал терапии, основанной на подавлении ангиогенеза, – считает Лотар Швайгерер (Lothar Schweigerer), профессор детской клиники при Гёттингенском университете. Учёный поясняет:

Вероятно, это связано с тем, что опухоли синтезируют множество различных ангиогенных субстанций с тем, чтобы запустить ангиогенез. Я твёрдо убеждён, что наряду с молекулами васкулярного эндотелиального фактора роста должны существовать и другие молекулы аналогичного назначения. Поэтому добиться успеха в применении антиангиогенной терапии нам удастся лишь в том случае, если мы разработаем широкий спектр препаратов типа «авастина» и сделаем ставку на комбинированное лечение – наподобие того, как сегодня используют комбинированную химиотерапию.

Сегодня и Лотар Швайгерер, и Хелльмут Аугустин проводит клинические испытания новых блокаторов ангиогенеза. Пусть и не сразу, методика всё же покинула стены лаборатории и добралась до больничной койки. Так что теперь предстоит кропотливая работа по её оптимизации и совершенствованию. Чудес ждать не приходится, но эффективным дополнением к хирургической операции, облучению и химиотерапии она вполне может стать.

Примером инновационного препарата, кардинально изменившего традиционный подход к лечению одной из форм рака, может считаться «гливек» («glivec»). Этот медикамент был разработан около 3-х лет назад компанией «Novartis Pharma» и предназначен для терапии так называемого хронического миелоидного лейкоза. Заболевание характеризуется нарушением нормального созревания одной из разновидностей клеток крови – гранулоцитарных лейкоцитов. Со временем это нарушение вызывает склонность к тромбозам, приводит к дисфункции иммунной системы и тяжёлым инфекционным осложнениям. Известно, что механизм, запускающий болезнь, базируется на одном конкретном генетическом дефекте, получившем название «филадельфийская хромосома». По сути дела, речь идёт о патологическом слиянии 9-й и 22-й хромосом, в результате которого на их стыке образуется новый гибридный ген. Кодируемый им белок и вызывает неконтролируемое размножение одних клеток крови в ущерб другим. «Гливек» блокирует этот аномальный протеин, тем самым подавляя лейкозные клетки. На остальные клетки препарат не оказывает почти никакого воздействия, чем и объясняется его хорошая переносимость пациентами. В Германии «гливек» был допущен к клиническому применению в ноябре 2001-го года и с тех пор зарекомендовал себя, в общем-то, неплохо. У большинства больных состав крови нормализуется уже спустя несколько недель, а через год-полтора признаки «филадельфийской хромосомы» исчезают, как правило, полностью. Однако теперь, когда медики накопили уже солидный опыт применения препарата, выяснилось, что некоторые больные к нему практически невосприимчивы. Профессор Андреас Хоххаус (Andreas Hochhaus), глава факультета клинической медицины Гейдельбергского университета в Маннгейма, говорит:

Среди пациентов, у которых болезнь достигла поздней стадии, то есть тех, кто принимает «гливек» как последнее средство, потому что все прочие виды терапии оказались бессильными, довольно высок процент резистентности. В большинстве таких случаев препарат перестаёт действовать очень быстро, в первый же год после начала терапии. На ранних стадиях болезни ситуация совершенно иная: здесь на «гливек» не реагируют всего 4 процента пациентов. Это весьма существенная разница.

Итак, всё зависит от стадии заболевания. Очевидно, по мере развития лейкоза генетические дефекты в клетках накапливаются, так что «филадельфийская хромосома» постепенно перестаёт играть ключевую роль. Зато длительная ранняя стадия заболевания практически полностью обусловлена тем самым гибридным геном, который успешно блокируется «гливеком». А четыре процента резистентных пациентов – это те, у кого этот гибридный ген имеет мутации. Профессор Хоххаус изучил и описал эти мутации, что очень важно не только с чисто научной, но и с медицинско-прикладной точки зрения. Возможно, со временем для каждой такой мутации будет создана как бы своя разновидность препарата «гливек». Пока же знание о мутациях используется иначе, – говорит профессор Хоххаус:

Выяснив характер мутации, мы можем сказать, имеет ли смысл повышать дозировку препарата, целесообразно ли комбинировать «гливек» с другими медикаментами или нужно прибегнуть к совершенно иным методам терапии. Правда, пока мы лишь собираем данные и накапливаем опыт.

В этих случаях так называемая молекулярная диагностика опухолей себя вполне оправдывает. Но если «гливек» можно считать удачным примером скроенного строго по мерке препарата, компенсирующего один конкретный генетический дефект, то применить ту же методику к другим формам раковых заболеваний оказалось непросто. Берлинский конгресс это наглядно продемонстрировал. Сейчас проходят испытания целый ряд препаратов для лечения самых разных опухолей. Все эти субстанции замечательно сконструированы, доказали свою эффективность на клеточных культурах и даже в опытах на животных, однако применительно к человеку об успехах говорить пока не приходится. Видимо, дело тут в самой природе заболевания, и триумф «гливека» обусловлен тем обстоятельством, что хронический миелолейкоз является следствием одного генетического дефекта. Профессор Хоххаус поясняет:

Другие заболевания вызываются не одним единственным механизмом трансформации. Большинство форм рака, будь то лейкозы или опухоли, развиваются под воздействием сразу нескольких разных механизмов. Здесь имеет место постепенное перерождение здоровых тканей, так что нам, видимо, следует вести наступление сразу в нескольких направлениях.

Традиционная противораковая химиотерапия поражает все быстро делящиеся клетки, в том числе и здоровые. Препараты типа «гливека» действуют только на раковые клетки, но блокируют лишь часть механизма бесконтрольного их размножения. В будущем упор будет сделан на комбинированную терапию – таково преобладающее мнение экспертов.

Между тем, группа сотрудников Исследовательского центра экспериментальной медицины в Вюрцбурге под руководством Аладара Салаи (Aladár Szalay) и Вернера Гёбеля (Werner Göbel) представила на берлинском конгрессе новую, более прицельную химиотерапию на основе трансгенных бактерий. Учёные использовали для этих целей два вида кишечных палочек – Escherichia coli и Salmonella typhimurium. Обе бактерии генетически модифицированы с таким расчётом, чтобы они могли свободно распространяться в организме хозяина, не вызывая никаких болезненных явлений. Кроме того, благодаря гену светлячка, внедрённому в их наследственный материал, бактерии светятся, что облегчает учёным наблюдение за ними. По словам Салаи, исследователи использовали эти трансгенные микроорганизмы в опытах на мышах в качестве живых маркеров. Поскольку в опухолевой ткани иммунная система инактивирована, бактерии размножаются там чрезвычайно интенсивно, а в здоровых тканях они почти полностью подавляются, что открывает перед онкологами совершенно новые возможности. Во-первых, в сфере диагностики: скопления светящихся бактерий в раковой ткани позволяют обнаруживать опухоли на самой ранней стадии, когда они не достигли даже одного миллиметра в диаметре. Во-вторых, в области терапии: для этого в трансгенные бактерии нужно лишь внедрить ещё один ген, ответственный за синтез специального белка-выключателя, и применять их одновременно с традиционной химиотерапией, нацеленной на подавление любых быстро размножающихся клеток. Весь фокус в том, что эти стандартные субстанции окажут своё разрушительное действие только там, где их активирует белок-выключатель, вырабатываемый трансгенными бактериями, а те сосредоточены почти исключительно в опухолевых тканях. Таким образом, здоровые ткани от противораковой химиотерапии не пострадают. До сих пор о столь прицельном медикаментозном лечении онкологи могли только мечтать. Сегодня стандартная химиотерапия сопровождается потерей волос, воспалением слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта и рядом других, порой весьма тяжёлых, побочных реакций. Между тем, вюрцбургские учёные подумывают уже о следующем шаге: они хотят заставить бактерии производить непосредственно противоопухолевые субстанции. Это позволило бы подавлять раковые клетки ещё более прицельно: по оценке разработчиков, такая биохимиотерапия была бы в миллионы раз эффективнее сегодняшней. Первые лабораторные опыты на животных дали весьма многообещающие результаты, – говорит Аладар Салаи. Впрочем, по его же словам, прежде чем дело дойдёт до клинических испытаний на людях, понадобятся ещё несколько лет упорного труда.

Вот и всё на сегодня. Ровно через неделю мы расскажем вам о наиболее интересных новинках и тенденциях в области телекоммуникационных технологий, представленных на CeBIT – крупнейшей в мире ярмарке этого профиля, открывающейся 18-го марта в Ганновере.