1. Inhalt
  2. Navigation
  3. Weitere Inhalte
  4. Metanavigation
  5. Suche
  6. Choose from 30 Languages

Наука и техника

Новые подходы к терапии рака

22.08.2005

В большинстве промышленно развитых стран раковые заболевания удерживают второе место среди причин смерти. И не просто удерживают, а хоть и медленно, но неуклонно теснят лидера – сердечно-сосудистые заболевания. Конечно, этот факт можно расценивать как свидетельство больших успехов кардиологии. Но ведь и онкологи не сидят сложа руки: они неустанно совершенствует старые и разрабатывают новые методики лечения рака, во всём мире в эти исследования вкладываются миллиарды долларов – и всё же о победе над раком говорить не приходится. Но и бесплодными усилия тысяч исследователей тоже, конечно, не назовёшь. В последнее время учёные добились немалых успехов в разработке новых подходов к лечению онкологических заболеваний. Правда, пока речь не идёт о методиках, пригодных к широкому применению в клинической практике. Однако и к сугубо фундаментальным многие из этих исследований отнести уже нельзя, потому что в ходе экспериментов медикам удалось продлить или даже спасти жизнь нескольким пациентам, считавшимся безнадёжными.

Чтобы предложить новый подход к терапии рака, а тем более – эффективную методику лечения, – необходимо досконально изучить саму природу раковых заболеваний. Как известно, вырождение здоровой клетки, превращение её в раковую, связано со сбоем в работе сразу двух внутриклеточных механизмов: во-первых, того, который регулирует и контролирует деление, так что клетка начинает ускоренно размножаться; а во-вторых, того, который должен в случае подобных аномалий вызывать апоптоз, то есть самоубийство клетки. Апоптоз, именуемый также программированной клеточной смертью, является не только нормальным, но даже совершенно необходимым биохимическим механизмом, играющим важную роль в развитии любого организма, поскольку это развитие состоит не только в размножении клеток, но и в их смерти. Именно апоптоз обеспечивает отмирание старых, больных или ставших ненужными клеток, так что нарушение этого механизма неминуемо приводит к заболеваниям: потеря зрения, например, во многих случаях является следствием слишком быстрого отмирания клеток, рак же, напротив, вызывается слишком медленным их отмиранием. Поэтому некоторые виды применяемой сегодня химиотерапии нацелены на то, чтобы побудить раковые клетки к самоубийству. Недавно немецким учёным удалось сделать новый шаг в этом направлении: специалисты университетской детской клиники Ульма выделили особые белки, которые, похоже, могут если и не в полной мере восстановить способность раковых клеток к апоптозу, то уж, по крайней мере, значительно повысить их готовность к этому шагу. Директор ульмской клиники профессор Клаус-Михаэль Дебатин (Klaus-Michael Debatin) поясняет:

Механизм программированной смерти в раковых клетках не работает, потому что он заблокирован своего рода тормозами. Роль тормозов играют особые белки – IAP (Inhibitor of Apoptosis Proteins) , то есть протеины – ингибиторы апоптоза. А так называемые SMAC-протеины (Second Mitochondria-derived Activator of Caspases), вырабатываемые в митохондриях клеток, ослабляют действие ингибиторов апоптоза.

Дело в том, что в опухолевых клетках ингибиторы апоптоза часто присутствуют в очень высокой концентрации. Этим, собственно, и объясняется тот факт, что очень многие злокачественные опухоли невосприимчивы ни к химиотерапии, ни к облучению. Если же в такую клетку со слишком туго затянутыми тормозами ввести SMAC-протеины, то эффективность цитостатиков и прочих индукторов апоптоза возрастёт. Конечно, всё это очень сложные и не до конца изученные биохимические процессы, да и действуют SMAC-протеины как бы косвенно, опосредованно, то есть не сами подталкивают опухолевую клетку к самоубийству, а лишь ослабляют действие фактора, удерживающего её от этого шага. Тут мы отчасти как бы «чешем левой ногой за правым ухом».

И всё же профессор Дебатин уверен, что SMAC-протеины могут сыграть важную роль в борьбе с раком. Причём это не просто предположение:

Мы даже сами были удивлены тем, насколько эти SMAC-протеины – вернее, полученные нами SMAC-пептиды, фрагменты протеинов, – не оказывают никакого воздействия на здоровые клетки. Собственно, так и должно быть: если продолжить автомобильную аналогию, можно сказать, что эти белки отпускают тормоз, но не включают двигатель. Зато в сочетании с препаратами, широко применяемыми сегодня в противоопухолевой химиотерапии – прежде всего, цитостатиками, – SMAC-протеины вполне способны значительно понизить порог срабатывания механизма апоптоза в раковых клетках.

Иными словами, раковые клетки станут гораздо более восприимчивыми к традиционной химиотерапии. Эксперименты на мышах, проведённые группой профессора Дебатина совместно с учёными кафедры неврологии медицинского факультета Тюбингенского университета, подтвердили высокую эффективность такой терапии.

Сначала мы внимательно изучили очень много культур разных опухолевых клеток здесь, у себя в лаборатории, в чашке Петри. И обнаружили, что наиболее ярко действие этих самых SMAC-пептидов проявляется в клетках злокачественной глиомы – это одна из форм раковой опухоли головного мозга. После этого мы связались с коллегами в Тюбингене во главе с профессором Михаэлем Веллером (Michael Weller), потому что у них имеется прекрасная линия трансгенных лабораторных мышей, на которых можно быстро проверить эффективность любой терапии раковой опухоли мозга. Опыты в Тюбингене показали, что применение SMAC-протеинов приводит не только к прекращению роста и к регрессу опухоли, но и к её полному исчезновению. И полгода спустя после завершения экспериментов все подопытные мыши были живы-здоровы. То есть наш подход действительно позволил вылечить раковое заболевание.

Правда, как всегда, возникает вопрос о том, насколько результаты опытов на животных могут быть перенесены на человека. Профессор Дебатин говорит:

Конечно, элементарная научная добросовестность требует не забывать о том, что наш успех достигнут лишь на лабораторных модельных организмах. Правда, это довольно точная модель, но всё же уверенности в том, что наша терапия окажется такой же эффективной и применительно к человеку, у меня нет. Однако в принципе я считаю, что эта методика вполне может быть реализована в клинической практике – особенно когда речь идёт о терапии опухолей головного мозга.

Коллега профессора Дебатина – американский онколог Майкл Химен (Michael Hemann), научный сотрудник биотехнологической лаборатории в Колд-Спринг-Харборе, штат Нью-Йорк, – изучает другую, довольно экзотическую форму рака – лимфому Буркитта. Недавно исследователь обнаружил, что одна небольшая мутация хорошо известного учёным онкогена – так называемого MYC-гена – вызывает перерождение здоровых клеток в раковые, одновременно ускоряя их размножение и блокируя апоптоз. О том, что белок, кодируемый этим геном, относится к так называемым факторам роста и, соответственно, непосредственно влияет на процесс деления клеток, учёные знали давно, однако то, что в слегка изменённом виде он способен вывести из строя механизм программированной клеточной смерти, стало для самого исследователя полной неожиданностью:

Протеин изменён очень незначительно, однако последствия этой мутации оказываются катастрофическими. Посылаемый таким аномальным белком сигнал к размножению клетки уже не привязан к сигналу, запускающему механизм апоптоза. То есть сама по себе внутриклеточная система контроля по-прежнему в порядке, однако из-за изменённого MYC -протеина она теряет способность адекватно реагировать на происходящее, просто не замечает, что в клетке что-то не так. В результате клетка вырабатывает всё больше фактора роста и делится всё быстрее, а защитная система бездействует.

Таким образом, видоизменённый MYC-протеин оказывает на клетку сразу два фатальных воздействия: ускоряет размножение и блокирует апоптоз. В итоге здоровая клетка стремительно вырождается в раковую. Майкл Химен говорит:

Это интересный способ, позволяющий раковой клетке обмануть, обойти все защитные системы. Прежде нам ничего подобного наблюдать не доводилось. Однако я не исключаю, что этот механизм имеет место не только в клетках лимфомы Буркитта, но и в других опухолевых тканях. А значит, эти формы рака следует лечить совсем иначе, не так, как это делается сегодня.

Пока, правда, неясно, насколько широко распространена столь коварная и смертельно опасная мутация MYC-гена. Это ещё только предстоит определить. Майкл Химен также считает, что необходимо срочно изучить вопрос, какие из применяемых сегодня лекарственных препаратов наиболее эффективны против раковых клеток с изменённым MYC-протеином:

Стратегия терапии онкологических заболеваний должна включать анализ наследственного материала. Необходимо выяснить, какими генетическими особенностями пациента объясняется эффективность одних препаратов и неэффективность других. Задача состоит не в том, чтобы разработать для всех больных одно универсальное средство, а в том, чтобы каждому назначить средство, оптимальное именно для него.

Результаты исследований, проведённых Майклом Хименом, служат ещё одним доказательством того, что без генетических тестов современная медицина вряд ли сможет обойтись. Лишь на их основе врач в состоянии назначить пациенту наиболее эффективный препарат:

Мы часто сталкиваемся с ситуацией, когда какое-то средство химиотерапии оказывает нужное воздействие лишь на 10 процентов пациентов. Как правило, такие препараты считаются неэффективными. Но если заранее знать, кто из больных входит в эти 10 процентов, то для них именно эти препараты могут оказаться самыми эффективными.

Между тем, немало онкологов заняты поиском более или менее универсальных противоопухолевых препаратов. Возможно, это более трудный, зато – в случае успеха – и более многообещающий путь. Именно этот путь избрали, в частности, медики университетской клиники Кёльна. Как известно, некоторое время назад учёные обнаружили, что раковая опухоль стимулирует образование и быстрый рост сети новых кровеносных сосудов, призванных снабжать её питательными веществами и кислородом. После этого многие группы исследователей начали разрабатывать совершенно новые методы терапии, рассчитанные не на то, чтобы непосредственное разрушить опухоль, а на то, чтобы, так сказать, уморить её голодом, заблокировав кровоснабжение. В результате были созданы препараты, препятствующие образованию в опухоли новых сосудов. Теперь же кёльнские онкологи нашли способ перекрыть уже имеющиеся сосуды, причём выборочно, так, чтобы это касалось только тех сосудов, которые снабжают кровью именно опухоль. Руководительница группы исследователей Клаудиа Готтштайн (Claudia Gottstein) поясняет:

Опухолевые кровеносные сосуды отличаются от нормальных кровеносных сосудов. У них структура другая, функция другая, и на микроскопическом и молекулярном уровнях имеются весьма существенные различия. Вот на этих различиях и может быть построена противоопухолевая терапия.

Кёльнские исследователи искусственно создали белковую молекулу, состоящую как бы из двух частей. Одна часть представляет собой специфический протеин – антитело, способное связываться с особым антигеном – вполне определённой структурой на поверхности клеток, выстилающих изнутри опухолевые кровеносные сосуды. Вторая часть молекулы – это так называемый фактор коагуляции, то есть белок, запускающий механизм свёртывания крови. В результате образуется сгусток, небольшой тромб, закупоривающий сосуд, и поступление питательных веществ в опухоль прекращается. Ткани, лишённые кровоснабжения, отмирают. Уже первые эксперименты на мышах показали, что метод функционирует:

Мы вводили медикамент и отдельно, и в сочетании с другими препаратами. При комбинированной терапии нам удалось в отдельных случаях добиться 95-процентного регресса опухоли, средний показатель составил 70 процентов. Если наш препарат применялся отдельно, его эффективность была ниже: в среднем – 26 процентов, максимально – 50 процентов.

Кёльнские онкологи полагают, что предложенный ими подход может стать прекрасным дополнением к существующим уже сегодня методам лечения. Большинство препаратов, используемых в химиотерапии, призваны вызвать гибель раковых клеток как таковых, а значит, эти вещества должны сперва проникнуть в опухолевую ткань, что очень непросто. Кроме того, раковые клетки склонны мутировать, что делает их со временем невосприимчивыми к применяемой химиотерапии. Клетки же, выстилающие изнутри кровеносные сосуды, обычно не мутируют. Облегчает задачу и то, что препарат должен не разрушить ткань сосуда, а всего лишь его заблокировать. Клаудия Готтштайн надеется, что её методика окажется эффективной и в отношении матастазов, о существовании которых лечащий врач, возможно, пока даже не знает:

Препараты вводятся в вену, распространяются в системе кровообращения по всему организму и действуют там, где имеются соответствующие антигены.

Впрочем, несмотря на первые весьма многообещающие результаты, прежде, чем исследователи смогут приступить к клиническим испытаниям своего препарата, не говоря уже о его допуске в качестве лекарственного средства, им предстоит ещё немало работы.

Следующие наши шаги будут направлены на улучшение результата, во-первых, за счёт изменения самого препарата. Это мы можем сделать благодаря новой технологии, позволяющей как бы кроить белковые молекулы по мерке.

Во-вторых, мы постараемся найти оптимальную комбинацию медикаментов.

И в-третьих, мы проведём дополнительные исследования, чтобы убедиться, что наш препарат не затрагивает нормальные кровеносные сосуды. До сих пор мы не обнаружили никаких повреждений здоровых тканей.

Следует, однако, иметь в виду, что совсем уж универсального лекарства у кёльнских медиков всё равно не получится, поскольку антигены в опухолевых кровеносных сосудах несколько отличаются друг от друга в зависимости от формы рака. А значит, даже если сам по себе подход Клаудии Готтштайн и её коллег окажется эффективным, действительно оптимальной противоопухолевая терапия станет лишь тогда, когда по рецепту кёльнских онкологов для каждого вида опухоли будет сконструирована своя специфическая белковая молекула.