Нобелевская премия 2004 года: химия
Об учёных, удостоенных этой престижной награды за работы в области медицины и физики, мы рассказали в двух предыдущих выпусках нашего журнала, сегодня же речь пойдёт о премии по химии.
Точнее, впрочем, было бы сказать – биохимии. Трудно не заметить, что именно в этой области химии, тесно примыкающей к медицине, премии присуждаются всё чаще. Не далее как в прошлом году почётной награды удостоились двое учёных за открытия, связанные с изучением водных и ионных каналов в клеточной мембране, годом раньше – трое исследователей за разработку методов идентификации и структурного анализа биологических макромолекул. Не стал исключением и год нынешний: Нобелевский комитет присудил премию за «открытие механизма убиквитин-опосредованной деградации белков».
К этой формулировке, малопонятной для неспециалиста, мы вернёмся чуть позже, а пока познакомимся с новоиспечёнными лауреатами. Их трое: израильтяне Аарон Цихановер (Aaron Ciechanover) и Аврам Хершко (Avram Hershko), работающие в «Технионе» в Хайфе, и американец Ирвин Роуз (Irwin Rose), сотрудник Калифорнийского университета в Ирвайне.
Ирвину Роузу – 78 лет. Он родился 16-го июля 1926-го года в Нью-Йорке, в 1952-м году защитил докторскую диссертацию в Чикагском университете, затем преподавал в Нью-йоркском и Йейльском университетах. В 1963-м году Роуз приступил к научно-исследовательской деятельности в Онкологическом центре Фокс-Чейз в Филадельфии, штат Пенсильвания. Здесь он проработал более четверти века, здесь он выполнил и те исследования, за которые получил теперь Нобелевскую премию. Выйдя на пенсию в начале 90-х годов, Роуз перебрался в Калифорнию и – к немалому удивлению своих бывших филадельфийских коллег – снова с головой погрузился в научную работу – на сей раз в отделении физиологии и биофизики Медицинского колледжа при Калифорнийском университете в Ирвайне. По словам Роуза, он ещё и сегодня, несмотря на весьма преклонный возраст, часто бывает в колледже и проводит эксперименты, которые готовит дома:
Я ушёл на покой около 7-ми лет назад. И веду теперь свои собственные скромные исследования, оборудовав лабораторию у себя дома на кухне. Я никогда не интересовался вопросом, чем занимаются другие, я всегда был поглощён своими изысканиями.
Бывшие коллеги считают профессора Роуза темпераментным перфекционистом, не признающим компромиссов в науке, но отмечают его приветливый характер и удивительную скромность. Надо сказать, что это качество проявилось в полной мере в реакции Роуза на известие о присуждении ему премии:
Главные работы, за которые теперь присуждена Нобелевская премия, выполнил не я. Основная заслуга принадлежит двум другим лауреатам, особенно Хершко. Он работал в Израиле, а потом мы объединились, потому что изучали одну и ту же проблему. Он хотел провести несколько опытов в моей лаборатории.
Авраму Хершко – 67 лет. Он родился в 1937-м году в городе Карцаг в Венгрии, ребёнком испытал все ужасы нацистской оккупации, лишь чудом оставшись в живых. В 1950-м году семья Хершко эмигрировала в Израиль. Здесь будущий нобелевский лауреат защитил в 1965-м году докторскую диссертацию в Медицинской школе «Хадасса» при Еврейском университете в Иерусалиме, затем 2 года служил врачом в израильских вооружённых силах. Начиная с середины 70-х годов, Хершко ведёт научную работу в Институте медицинских исследований Раппапорта при «Технионе» – Израильском технологическом институте – в Хайфе. Ряд важных исследований он выполнил в США – в Калифорнийском университете в Сан-Франциско и, конечно же, в лаборатории у Ирвина Роуза в Онкологическом центре Фокс-Чейз в Филадельфии. Хершко слывёт неистощимым генератором оригинальных идей и пользуется особым уважением молодых учёных, для бесед с которыми всегда умудряется находить время.
Одним из таких младших коллег и учеников Хершко является 57-летний Аарон Цихановер – третий лауреат. Он родился 1-го октября 1947-го года в Хайфе и во многом повторил трудовой путь своего старшего коллеги и наставника: в 1974-м году защитил докторскую диссертацию в Медицинской школе «Хадасса» при Еврейском университете в Иерусалиме, с конца 70-х годов ведёт научную работу и преподаёт в «Технионе». Сегодня профессор биохимии Цихановер возглавляет Институт медицинских исследований Раппапорта. На вопрос одного из журналистов, являлась ли Нобелевская премия целью его жизни, учёный ответил:
Она не может быть целью жизни. Цель жизни – открыть что-то новое, творить добро. И иногда за это тебе может воздаться славой и почётом.
Многие немецкие биохимики лично хорошо знакомы с Хершко и Цихановером.
Профессор Петер Клётцель (Peter Kloetzel), директор Института биохимии при Берлинской университетской клинике «Шаритé», говорит:
Оба – чрезвычайное приятные, симпатичные люди и великолепные коллеги, но каждый на свой особый лад. Хершко – более спокойный и уравновешенный, Цихановер – более порывистый и темпераментный. Они проработали вместе всю жизнь и, думаю, прекрасно дополняли друг друга.
4 года назад Хершко и Цихановер были удостоены премии Альберта Ласкера – она присуждается за выдающиеся фундаментальные исследования и считается своего рода рекомендацией на Нобелевскую премию. А ведь условия работы в «Технионе» в 70-х годах особых успехов не сулили, – вспоминает Цихановер:
Это была очень примитивная лаборатория. Сегодня даже представить себе трудно, что там удалось сделать что-то толковое. У нас даже холодильной камеры не было. Приборы частью устарели, частью просто не работали. Даже лабораторной посуды не хватало, приходилось очень внимательно следить за тем, чтобы не разбить пробирку или колбу.
Да и сами исследователи о премиях в то время и не мечтали, – признаётся Цихановер:
Это было как большая энциклопедия, которая создаётся постепенно, глава за главой. Но подлинное значение этих исследований мы сами тогда не осознавали. Понимание пришло лет через 15 после нашего первого открытия, когда к этой же теме обратились и другие учёные. А сегодня в этой области работают уже тысячи лабораторий по всему миру. Это свидетельствует о важности такого рода исследований.
Как известно, организм человека состоит из десятков миллиардов клеток более чем двухсот различных видов. Все они, даже столь непохожие друг на друга, как, скажем, нервные клетки и клетки печени, клетки кожи и клетки крови, содержат в своих ядрах один и тот же набор генов. Однако в зависимости от предназначения клеток в одних из них активны один гены, в других – другие. Соответственно, в разных клетках вырабатываются разные белки. Именно этот процесс, именуемый генетическим регулированием, и обеспечивает строение, развитие и изменение организма. Без белков его жизнедеятельность была бы просто невозможна: белки – это и строительный материал для тканей и органов, это и транспортное средство, обеспечивающее обмен веществ, это и антитела для борьбы с инфекцией, и ферменты, и рецепторы, и многое другое. В каждой клетке непрерывно происходят синтез и расщепление тысяч и тысяч белков. Одни, быстро выполнив свою функцию, распадаются уже спустя полминуты, другие сохраняются неделями или даже месяцами.
Учёные исследуют белки уже очень давно. Но если большинство биохимиков сосредоточили свои усилия на изучении процесса синтеза белков в клетках – кстати, за эти работы присуждено уже 5 Нобелевских премий, – то Цихановер, Хершко и Роуз заинтересовались другим вопросом – как клетка избавляется от дефектных или ставших ей уже ненужными белков, а таких немало.
Напомню, что макромолекулы белка представляют собой длинные цепочки из остатков аминокислот, количество которых может составлять от нескольких десятков до нескольких тысяч. Кроме того, белковые молекулы обладают ещё и вполне определённой пространственной организацией. Поэтому, характеризуя белок, учёные говорят о его первичной, вторичной, третичной, а в некоторых случаях и четвертичной структурах. Первичная структура белка отражает его аминокислотную последовательность, т.е. порядок чередования аминокислотных остатков в молекуле. Вторичная структура белка отражает конформацию молекулы, т.е. способ её скручивания в пространстве. Одна из наиболее распространённых моделей – спираль. Третичная структура белка отражает трёхмерную конфигурацию уже скрученной молекулы в пространстве. Скажем, та же самая спираль, но ещё и определённым образом изогнутая. Ну, а четвертичная структура белка образуется за счёт взаимодействия между отдельными молекулами и характерна лишь для некоторых белков, например, гемоглобина. Поскольку же функция белка теснейшим образом связана как с аминокислотным составом, так и с пространственной формой его молекулы, любое отклонение от нормы лишает белок способности выполнять свою функцию. Белки с незначительными дефектами клетке, как правило, удаётся «починить», но если ремонт оказывается невозможен, то такой белок должен быть расщеплён, утилизован. Именно этот механизм, открытый Цихановером, Хершко и Роузом, и называется «убиквитин-опосредованной деградацией белков». Но что же такое «убиквитин»? Профессор Клётцель поясняет:
Убиквитин – это небольшой белок, способный прикрепляться к другим белкам и тем самым помечать их как подлежащие деградации, то есть «утилизации», расщеплению. Это своего рода белок-маркер.
Обычно Нобелевский комитет в своих публикациях придерживается строго научной терминологии и особой цветистостью речи не отличается. Но на сей раз, излагая суть открытия, удостоенного премии, он прибегнул к образному выражению «поцелуй смерти», а многие журналисты в поиске эффектного сравнения остановили свой выбор на выражении «Каинова печать». Так или иначе, имеется в виду вот что: маленькие, состоящие из 76-ти аминокислот, молекулы белка убиквитина при посредничестве трёх различных ферментов прицепляются к молекулам дефектных и не поддающихся ремонту или уже выполнивших свою функцию и ставших ненужными белков. Такая бирка означает для них смертных приговор: помеченные убиквитином белки транспортируются к так называемой протеосоме, где и расщепляются на составные части, то есть остатки аминокислот. Протеосома – это одна из специфических органелл клетки, особая структура, выполняющая функцию дезинтегратора, измельчителя белков. В каждой клетке имеется до 30-ти тысяч протеосом. Сопроводив подлежащие деградации белки к протеосомам, молекулы убиквитина отсоединяются, после чего они снова готовы к выполнению своей функции. А из аминокислотных остатков расщеплённых белков синтезируются новые, необходимые клетке белки. Кстати, название «убиквитин» происходит от латинского слова «ubique», что в переводе означает «повсюду», «везде». Дело в том, что этот белок присутствует практически повсеместно, в клетках каждого организма, за исключением бактерий.
В пресс-релизе Нобелевского комитета особо подчёркивается, что работы Цихановера, Хершко и Роуза позволили на молекулярном уровне понять, как клетка управляет рядом важных биохимических процессов, включая цикл деления, ремонт дефектной ДНК, транскрипцию генов и контроль качества белков. Кстати, этот контроль чрезвычайно строг: сегодня учёным известно, что до 30-ти процентов синтезируемых клеткой белков отбраковываются, метятся убиквитином и отправляются на утилизацию.
Значение исследований, касающихся круговорота белков в клетке, невозможно переоценить, – полагает профессор Клётцель:
Сегодня, через 25 лет после открытия этой системы нынешними лауреатами, очевидно, что она играет всё более важную роль в деле распознавания болезней, в понимании их природы и в их терапии.
Всё дело в том, что ещё совсем недавно главные надежды на успехи в борьбе с болезнями учёные связывали с расшифровкой генома человека. Но оказалось, что он содержит в несколько раз меньше генов, чем изначально предсказывали специалисты. Учёные исходили из цифры в 120 тысяч, но в опубликованной в феврале 2001-го года черновой версии генома их набралось не более 40 тысяч, а согласно самым точным данным, представленным лишь на прошлой неделе, количество генов в геноме человека не превышает 25-ти тысяч. Это вынудило исследователей кардинально пересмотреть свои представления. Ранее они полагали, что каждый ген отвечает за синтез какого-то одного белка, который, в свою очередь, выполняет ту или иную функцию. Теперь стало ясно, что каждый из генов кодирует разные белки – в организме человека их многие сотни тысяч – и что именно взаимодействием белков и определяются все функции организма. Это привело к смене парадигмы в науке: потеснив геномику, изучающую гены, на передний план выдвинулась протеомика, изучающая белки.
Так природу каких же болезней мы стали лучше понимать благодаря открытию нынешних нобелевских лауреатов? Профессор Клётцель говорит:
Один пример – это муковисцидоз, заболевание, вызванное генетическим дефектом, в результате которого один из белков синтезируется с неправильной пространственной структурой. Он неспособен выполнять свою функцию, и клетка должна от него избавиться. Именно эту задачу и решает открытая Цихановером, Хершко и Роузом убиквитин-протеосомная система. Конечно, отсутствие в клетках одного из нужных белков имеет для организма весьма плачевные последствия – они и проявляются в форме типичных для муковисцидоза симптомов. Но если бы этот дефектный белок не выводился и накапливался, образуя агрегаты, это привело бы к гибели клеток, и последствия были бы совсем трагическими.
Другим примером может служить болезнь Паркинсона. Было показано, что мутация одного из ферментов, отвечающих за навешивание убиквитина на один вполне определённый белок, приводит к тому, что один из сигнальных путей перестаёт нормально функционировать, что, в свою очередь, вызывает развитие болезни.
Впрочем, сегодня уже можно говорить и о прикладных медицинских аспектах фундаментальных открытий Цихановера, Хершко и Роуза, – подчёркивает профессор Клётцель:
Та важная функция, которую выполняет в клетке убиквитин-протеосомная система, наиболее отчётливо проявляется в случае онкологических заболеваний – прежде всего, потому, что эта система активно участвует в процессе деления клеток. Если вам каким-то образом удастся вывести эту систему из строя, вы тем самым заблокируете и процесс деления, который у раковых клеток протекает особенно активно. На этой основе уже удалось создать первый лекарственный препарат, год назад допущенный в США к клиническому применению. Речь идёт о терапии одной из форм рака крови – так называемой множественной миеломы, злокачественного поражения клеток красного костного мозга. Новый препарат, разработанный компанией «Millenium Pharmaceuticals», именуется «Velcade». Он является протеосомным ингибитором, то есть блокирует протеосому и тем самым препятствует «утилизации» белков. В результате в аномальных клетках белки начинают накапливаться, и это, в конечном счете, запускает механизм так называемого апоптоза, то есть программированной клеточной гибели, так что организм избавляется от раковых клеток.
Это самое первое поколение медикаментов такого рода, воздействующих на работу клетки на этом уровне, и у меня есть все основания полагать, что уже в ближайшие годы на рынке появятся новые препараты, влияющие на ту же убиквитин-протеосомную систему, но на других уровнях – скажем, на уровне отбора протеинов, подлежащих «утилизации». Такие медикаменты позволят целенаправленно избавляться от одних белков или, наоборот, препятствовать утилизации других. Столь узкая специализация приведёт, конечно, к резкому снижению количества и тяжести побочных реакций, которые вызываются сегодня препаратами более широкого спектра действия.
Вот и всё на сегодня. Напомню только, что церемонии вручения Нобелевских премий по традиции проводятся 10-го декабря – в годовщину смерти Нобеля. Премию мира вручает в Осло король Норвегии, все остальные премии – в Стокгольме король Швеции. Несмотря на взлёты и падения мировой экономики, призовой фонд из года в год растёт: если на заре ХХ века первым лауреатам досталось всего по 150 800 крон, то сегодня, по прошествии более чем ста лет, к Нобелевскому диплому прилагается чек на 10 миллионов крон, что в нынешнем году составляет примерно один миллион сто тысяч евро.