Вакцина против болезни альцгеймера – реальность или мечта?
Как известно, население Западной Европы стремительно стареет. Увеличение продолжительности жизни – явление само по себе, конечно же, отрадное, – но оно порождает целый ряд весьма серьёзных социальных проблем, среди которых не последнюю роль играет рост численности людей, страдающих той или иной формой прогрессирующего старческого слабоумия – прежде всего, болезнью Альцгеймера. Эта болезнь ведёт к постепенному ослаблению памяти и угасанию мыслительных способностей, так что на поздних стадиях пациенты перестают узнавать родных и близких, плохо ориентируются в пространстве, не понимают, где находятся, и нуждаются в постоянном интенсивном уходе. Если верить прогнозам экспертов, то всего через 40 лет в странах Европейского союза – даже в его нынешнем составе, то есть без учёта весьма вероятного дальнейшего расширения – будут проживать 20 миллионов человек с диагнозом «болезнь Альцгеймера». Сегодня таких больных пока 6 миллионов. Стоит ли говорить о том, что каждый такой пациент – не только трагедия для его семьи, но и колоссальная нагрузка на общество. Остановить эту более чем тревожную тенденцию может лишь одно: успехи в области терапии старческой деменции. Новейшие разработки в этой сфере были представлены в ходе состоявшегося на днях в Берлине симпозиума, организованного в рамках европейского проекта APOPIS. Эта аббревиатура образована от английского названия проекта, которое переводится как «Аномальные белки в патогенезе нейродегенеративных расстройств» («Abnormal Proteins in the Pathogenesis of Neurodegenerative Disorders»). Особое внимание участники симпозиума уделили проблеме прививок против болезни Альцгеймера. Сама по себе идея, стоящая за этим направлением исследований, довольно проста: активизировать иммунную систему больного, побудить её вступить в борьбу с так называемыми бляшками – нерастворимыми сгустками бета-амилоидного белка, накапливающимися в головном мозге. Причина этого явления до сих пор точно неизвестна, однако именно отложения бета-амилоидного белка и вызывают, согласно сегодняшним представлениям, гибель нервных клеток и прогрессирующее слабоумие.
Многие исследователи верят – или, по крайней мере, надеются, – что течение болезни Альцгеймера может быть не только замедленно, но и остановлено, а в некоторых случаях даже повёрнуто вспять. Для этого надо лишь найти и запустить тот механизм, который быстро и эффективно удалил бы бета-амилоидные бляшки из головного мозга больного. Поэтому несколько лет назад была выдвинута идея прививки против болезни Альцгеймера. Профессор Мюнхенского университета Кристиан Хаасс (Christian Haass) подчёркивает:
В качестве вакцины пациенту вводится именно то самое вещество, которое и вызывает заболевание. В результате организм начинает – как ему и положено – производить антитела против этой субстанции. Эти антитела распознают амилоид, причём, как ни удивительно, проникают и в головной мозг и атакуют бета-амилоидные бляшки и предшествующие им структуры. В конечном счёте соответствующие клетки иммунной системы буквально разъедают бляшки, и они исчезают.
По крайней мере, этот эффект наблюдался в ходе экспериментов на животных. И самые первые исследования на людях прошли гладко. Однако более широкомасштабные клинические испытания, начатые сразу в нескольких странах, выявили ряд тяжёлых побочных реакций: в частности, у 6-ти процентов пациентов был зарегистрирован острый менингит. Правда, с этим осложнением врачам удалось справиться, однако в конечном счёте у некоторых из подопытных симптомы болезни Альцгеймера усилились, темпы потери памяти возросли. Испытания пришлось прервать. И только в Цюрихе группа медиков под руководством профессора Рогера Нича (Roger Nitsch) продолжила эксперимент – со всеми мыслимыми и немыслимыми предосторожностями. Полученные там результаты изрядно удивили профессора Кристиана Хаасса, тесно сотрудничающего со швейцарскими коллегами в рамках проекта APOPIS. Обычно у пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера, амнезия неуклонно, из месяца в месяц, прогрессирует – у кого-то быстрее, у кого-то медленнее...
У пациентов же в этой небольшой группе врачам удалось стабилизировать память. Но это ещё не всё. Было установлено, что вскоре после прививки у больных начинается быстрое и резкое уменьшение объёма головного мозга. На первый взгляд, это, конечно, звучит устрашающе, однако при ближайшем рассмотрении становится ясно, что так и должно быть: ведь прививка приводит к растворению и исчезновению бляшек, а на их долю приходится весьма значительный объём. Этот процесс занимает около года. Зато потом объём мозга снова начинает увеличиваться. Можно даже предположить – но это, конечно, чистой воды спекуляция! – что здесь имеет место регенерация мозговой ткани.
Профессор особо подчёркивает: даже если регенерация мозговой ткани – не домысел, а реальность, всё равно на восстановление утраченных пациентами когнитивных способностей – в частности, памяти, – рассчитывать, конечно, не приходится. К тому же число участников цюрихского эксперимента слишком мало, чтобы делать однозначные выводы. И всё же результаты исследования швейцарских медиков имеют большое значение: впервые получены данные о том, что прививка против бета-амилоидного белка заметно влияет на течение болезни. Теперь на передний план выдвигается борьба с побочными реакциями. При этом учёные намерены идти двумя путями. Во-первых, можно перестать стимулировать иммунную систему больных и вводить им вместо амилоидного белка полученные искусственно готовые антитела. Такая терапия имеет одно существенное преимущество: она может быть немедленно прервана в случае возникновения побочных реакций. Эта методика проходит сейчас клинические испытания в ряде европейских стран. Предполагается, что первые результаты могут быть опубликованы в 2007-м году. Параллельно учёные пытаются реализовать и другую идею: вводить пациентам в качестве вакцины не целые молекулы бета-амилоидного белка, а лишь их фрагменты – с таким расчётом, чтобы иммунный ответ был достаточным для образования антител и – соответственно – для растворения бляшек, но не вызывал бы опасных для всего организма острых воспалений. Профессор Хаасс говорит:
В экспериментах на животных всё это было проделано в полном объёме, во всех мыслимых вариантах. При этом удалось идентифицировать несколько таких фрагментов бета-амилоидного белка, которые действуют эффективно и в то же время безопасно. Я считаю результаты чрезвычайно многообещающими.
Это и неудивительно: у мышей болезнь Альцгеймера с помощью этой методики удаётся полностью остановить. Недавно учёные подали заявку на проведение соответствующих клинических испытаний на людях. Однако Кристиан Хаасс подчёркивает, что прежде, чем эффективная и безопасная вакцина появится на рынке, пройдёт ещё не один год. Сегодняшним больным она уже не поможет, а вот стареющие представители первых послевоенных поколений могут тешить себя надеждой на действенную терапию.
Впрочем, в поиске методов лечения болезни Альцгеймера медики, конечно, не ограничиваются разработкой вакцины. Франк-Геральд Пайонк (Frank-Gerald Pajonk), научный сотрудник психиатрической и психотерапевтической клиники города Гомбурга при медицинском факультете университета федеральной земли Саар, руководит исследованием, цель которого – выяснить, действительно ли одним из важных факторов, вызывающих развитие болезни Альцгеймера, является дефицит меди в организме, и может ли это послужить основой для нового метода терапии. Учёный поясняет:
Основной фактор, вызывающий болезнь Альцгеймера, – это так называемые бляшки и фибриллы, накапливающиеся в ткани головного мозга, что вызывает гибель нервных клеток. Эти бляшки, напомню, состоят из бета-амилоидного белка, главным компонентом которого является так называемый А-бета-пептид. Так вот, выяснилось, что синтез этого А-бета-пептида напрямую зависит от уровня содержания меди в организме пациента. Дело в том, что бета-амилоидный белок образуется в результате расщепления в мозге белка-предшественника – большого трансмембранного гликопротеина. Очень важно, что это расщепление может происходить по-разному в зависимости от концентрации меди. Если эта концентрация достаточно высока, то в результате расщепления образуется растворимый белок, который, скажем так, необходим нервным клеткам для их нормального функционирования. Никаких бляшек этот белок, конечно, не образует. Если же в организме имеет место дефицит меди, то этот самый трансмембранный гликопротеин расщепляется с образованием нерастворимого А-бета-пептида, а он-то и служит тем строительным материалом, из которого состоят бляшки.
Это обстоятельство побудило медиков повнимательнее присмотреться к меди как элементу, возможно, способному затормозить или даже предотвратить развитие болезни Альцгеймера, тем более что уже первые эксперименты дали многообещающие результаты:
В ходе опытов на животных мы убедились в том, что медь весьма эффективно тормозит образование бета-амилоидных бляшек. В то же время нет никаких оснований предполагать, что физиология человека в этом отношении сильно отличается от физиологии, скажем, мыши. Это соображение и послужило основой для проводимого нами исследования на людях.
В исследовании принимают участие сто пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера в ранней стадии. Пациенты разбиты на 2 группы. В обеих группах врачи используют самые современные и эффективные методы лечения, какими только располагает на сегодняшний день медицинская наука. Но в одной из групп пациенты получают в придачу к обычной терапии ещё и препарат меди – ежедневно по 8 миллиграммов. Для сравнения: среднестатистический европеец потребляет с пищей около 2-х миллиграммов меди в сутки. В другой группе пациенты получают плацебо, то есть препарат, внешне ничем не отличающийся от настоящего, однако не содержащий никаких биологически активных веществ. Ни сами больные, ни даже лечащие врачи не знают, кто принимает медь, а кто пустышку – только так может быть гарантирована объективность результатов исследования. Впрочем, Франк-Геральд Пайонк настроен оптимистически:
Мы ожидаем от меди столь значительного эффекта, что он будет отчётливо заметен даже на фоне наилучшей из всех возможных терапий.
Как же определяется эффективность лечения, тем более на столь ранней стадии заболевания?
Мы проверяем у этих пациентов когнитивные способности, то есть память, быстроту и гибкость мышления, умение планировать свои действия и так далее. Кроме того, мы регулярно измеряем уровень содержание А-бета-пептида в спинно-мозговой жидкости – этот показатель имеет очень большое значение для диагностики болезни Альцгеймера. Ну и, наконец, мы следим за изменением объёма головного мозга пациентов, используя методы послойной компьютерной визуализации – прежде всего, ядерную магнитно-резонансную томографию.
Исследование идёт полным ходом. Первые 15 пациентов уже завершили курс лечения, последние из предусмотренный проектом ста больных только недавно подключились к программе. Так что судить о результатах пока рано:
Курс рассчитан в общей сложности на 14 месяцев. Мы надеемся, что со всеми ста пациентами уложимся в 2-3 года.
Следует, впрочем, иметь в виду, что даже если это исследование и увенчается полным успехом, до полного понимания природы болезни Альцгеймера всё ещё очень далеко. Даже по вопросу о том, какой из двух основных патологических факторов, обнаруживаемых в головном мозге пациентов, первичен, а какой вторичен, – бета-амилоидные бляшки или тау-фибриллярные сплетения, –единства среди учёных до сих пор нет. Между тем, этот спор имеет не только академическое значение, поскольку два различных взгляда на природу заболевания предполагают и различные подходы к его лечению. То, что для болезни характерны два вида отложений в мозговой ткани пациента – бета-амилоидные бляшки между нервными клетками и тау-фибриллы внутри клеток, – обнаружил почти сто лет назад сам Алоис Альцгеймер (Alois Alzheimer), первым описавший этот синдром старческого слабоумия. С тех пор спор о том, какое из отложений следует считать главным фактором, поражающим мозг пациента и вызывающим собственно заболевание, не утихает. Американский учёный Лестер Биндер (Lester Binder), профессор Северо-Западного университета в Чикаго, говорит:
О да, жаркие споры идут полным ходом. «Таоисты» – так в шутку именуют приверженцев мнения о первичности волокон из тау-протеина – указывают на то, что образование этих внутриклеточных фибриллярных сплетений более точно отражает течение болезни, чем образование межклеточных бляшек. А их оппоненты – «баптисты», убеждённые в первичности бета-амилоидных бляшек, – аргументируют свою точку зрения тем, что только мутации в гене, кодирующем амилоидные белки, приводят к развитию болезни.
В нормальных условиях тау-протеин стабилен и не образует волокон, которые накапливались бы в нервных клетках и разрушали бы их. И лишь если его молекулу несколько укоротить, отрезав от неё небольшой фрагмент, белок начинает формировать фибриллы. Эксперименты профессора Биндера показали, что это усечение тау-протеина осуществляют своего рода молекулярные ножницы, которые активируются, когда в клетке запускается механизм апоптоза, то есть программа её гибели. А это, в свою очередь, происходит под воздействием ядовитых бета-амилоидных бляшек снаружи клетки. Это открытие побудило убеждённого «таоиста» Биндера вторгнуться в епархию его недавних оппонентов-«баптистов» и внимательнее присмотреться к бета-амилоидному белку:
Если культуру нервной ткани подвергнуть в лаборатории воздействию бета-амилоидного белка, связи между нейронами нарушаются, и клетки начинают умирать. Мы знали, что при этом активируются молекулярные ножницы, и нам было интересно узнать, появится ли в клетке усечённая форма тау-белка. Именно это и произошло, причём почти сразу, задолго до гибели клетки. То есть достаточно здоровому нейрону прийти в соприкосновение с амилоидным белком, как в нём сразу начинается процесс усечения молекул тау-белка, это приводит к образованию фибрилл.
Итак, получается, что первичны всё же бета-амилоидные бляшки. Впрочем, вряд ли это открытие положит конец дебатам между «таоистами» и «баптистами»:
Некоторым людям просто нравится спорить. Кроме того, дискуссии и обмен мнениями играют важную роль в науке, они способствуют научному прогрессу. Что же касается сути вопроса, то наши исследования показали: взаимосвязь между бета-амилоидными бляшками вне нервных клеток и тау-белковыми фибриллами внутри них гораздо теснее, чем мы думали.